Представљање производа
| Флуороцитозин Основне информације |
| Преглед Механизам деловања и резистенција Фармакокинетика и дозирање Токсичност и нежељени ефекти Референце |
| Назив производа: | Флуороцитосине |
| Синоними: | 4-амино-5-флуоро-2(1х)-пиримидинон;4-Амино-5-флуоро-2(1Х)-пирмидинон;{{10} }флуороцистозин;5-флуороцитозин;5-флуоро-цитозин;флуоцитозин;4-Амино-5-Флуоро-2(1Х)-пиримидин, Флуцитозин, {{19} }ФЦ;5-Флуороцитозин98% |
| ЦАС: | 2022-85-7 |
| МФ: | Ц4Х4ФН3О |
| МВ: | 129.09 |
| ЕИНЕЦС: | 217-968-7 |
| Категорије производа: | Нуклеотиди и нуклеозиди; Антифунгици за истраживање и експерименталну употребу; Биохемија; Хемијски реагенси за фармаколошка истраживања; Нуклеобазе и њихови аналози; Нуклеозиди, нуклеотиди и сродни реагенси; Пиримидинска серија; Фенилсирћетна киселина; Регенси кетони фенилсирћетне киселине; ;Хетероцикли;ПИРИМИДИН;Пиридини, Пиримидини, Пурини и Птередини;АПИ;амин |кетон| алкил флуор;ГЛУЦОТРОЛ;Против рака;2022-85-7 |
| Мол фајл: | 2022-85-7.мол |
 |
|
| Хемијска својства флуороцитозина |
| Тачка топљења | 298-300 степен (дец.) (лит.) |
| густина | 1,3990 (процена) |
| притисак паре | 0Па на 25 степени |
| темп. | 2-8 степен |
| растворљивост | Слабо растворљив у води, слабо растворљив у етанолу (96 процената) |
| форму | Цристаллине Повдер |
| пка | 3,26 (на 25 степени) |
| боја | Бела до скоро бела |
| Растворљивост у води | 1,5 г/100 мл (25 ºЦ) |
| Осетљива | Лигхт Сенситиве |
| Мерцк | 14,4125 |
| БРН | 127285 |
| БЦС Цласс | 1 |
| Стабилност: | Лигхт Сенситиве |
| ИнЦхИКеи | КСРЕЦТЗИЕБЈДКЕО-УХФФФАОИСА-Н |
| ЛогП | -1.36 на 22,1 степен и пХ6.4-6.9 |
| Константа дисоцијације | 2.74-10.71 на 21,4 степена |
| Референца базе података ЦАС | 2022-85-7(референца за ЦАС базу података) |
| Информације о безбедности |
| Кодови опасности | Ксн,Т,Кси |
| Изјаве о ризику | 40-36/37/38-63 |
| Изјаве о безбедности | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| ВГК Немачка | 2 |
| РТЕЦС | ХА6040000 |
| F | 10-23 |
| Напомена о опасности | Токсично/осетљиво на светлост |
| ХазардЦласс | ИРИТАНТ, ОСЕТЉИВ НА СВЕТЛО |
| ХС код | 29335990 |
| Подаци о опасним супстанцама | 2022-85-7(Подаци о опасним супстанцама) |
| Токсичност | LD50 in mice (mg/kg): >2000 усмено и сц; 1190 ип; 500 ив (Грунберг, 1963) |
| МСДС информације |
| Провајдер | Језик |
|---|---|
| 2-Хидрокси-4-амино-5-флуоропиримидин | енглески језик |
| СигмаАлдрицх | енглески језик |
| АЦРОС | енглески језик |
| АЛФА | енглески језик |
| Употреба и синтеза флуороцитозина |
| Преглед | Флуорисани пиримидин, 5-флуцитозин (флуороцитозин; 5-ФЦ, слика 1), првобитно је развијен као потенцијално средство против рака, али није био довољно ефикасан у области хемотерапије рака[1]. Касније се показало да је 5-ФЦ активан у експерименталној кандидијази и криптококози код мишева[2]и коришћен је за лечење људских инфекција[3]. Поред активности против Цандиде и Цриптоцоццус, 5-ФЦ такође има инхибиторну активност против гљивица које изазивају хромобластомикозу[4]; међутим, он је неефикасан против инфекција изазваних филаментозним гљивама. 5-ФЦ има високу преваленцију примарне резистенције код многих гљивичних врста. Због ове примарне резистенције, 5-ФЦ се користи углавном у комбинацији са другим антимикотицима (првенствено амфотерицином Б, АмБ), а недавно је испитиван у комбинацији са другим агенсима укључујући флуконазол (ФЛУ), кетоконазол (КТЗ), итраконазол (ИТРА), вориконазол (ВОРИ) и ехинокандини (нпр. микафунгин, МИЦА и каспофунгин, ЦАС). Користи се само ретко као појединачни агенс. Флуцитозин (5-ФЦ) је синтетичко антимикотично једињење, први пут синтетизовано 1957. Он нема свој сопствени антифунгални капацитет, али након што га преузму осетљиве ћелије гљивице, претвара се у 5-флуороурацил ( 5-ФУ), који се даље претвара у метаболите који инхибирају синтезу РНК и ДНК гљивица. Монотерапија са 5-ФЦ је ограничена због честог развоја резистенције. У комбинацији са амфотерицином Б, 5-ФЦ се може користити за лечење тешких системских микоза, као што су криптококоза, кандидоза, хромобластомикоза и аспергилоза.  Слика 1 хемијска структура флуороцитозина |
| Механизам деловања и отпор | 5-ФЦ је најактивнији против квасаца, укључујући Цандида, Торулопсис и Цриптоцоццус спп., као и против дематијских гљива које изазивају хромомикозу (Пхиалопхора и Цладоспориум спп.) и Аспергиллус спп.[5]МИЦ {{0}}ФЦ варира од 0,1 до 0,25 мг/Л за ове врсте гљива. Код Еммонсиа цресценс, Еммонсиа парва, Мадурелла мицетоматис, Мадурелла грисеа, Пиреноцхаета ромерои, Цепхалоспориум спп., Споротхрик сцхенцкии и Бластомицес дерматитидис, МИЦ варира од 100 до 1000 мг/Л.14 5- Ацантхамоеба цулбертсони и ин витро и ин виво и Леисхманиа спп. код пацијената.[5] Антимикотичка активност 5-ФЦ резултат је његове брзе конверзије у 5-флуороурацил (5-ФУ) од стране ензима цитозин деаминазе, унутар осетљивих ћелија гљивица. Постоје два механизма помоћу којих 5-флуороурацил испољава своју антифунгалну активност. Први механизам укључује конверзију 5-флуороурацила преко 5-флуоруридин монофосфата (ФУМП) и 5-флуороуридин дифосфата (ФУДП) у 5-флуоруридин трифосфат (ФУТП)[6]. ФУТП се даље инкорпорира у гљивичну РНК уместо уридилне киселине; ово мења аминоацилацију тРНА, ремети збир аминокиселина и инхибира синтезу протеина[6]. Други механизам је метаболизам 5-ФУ у 5-флуородеоксиуридин монофосфат (ФдУМП) помоћу уридин монофосфат пирофосфорилазе[6]. ФдУМП је моћан инхибитор тимидилат синтазе, који је кључни ензим укључен у синтезу ДНК и нуклеарну поделу[7]. Дакле, 5-ФЦ делује тако што омета метаболизам пиримидина и синтезу протеина у ћелији гљивице. Ова активност доводи до лизе ћелије и смрти. Појава резистенције при употреби 5-ФЦ-а је широко описана и онемогућава употребу 5-ФЦ-а као једног агента[8, 10]Могу се разликовати два основна механизма резистенције: (и) одређене мутације могу довести до недостатка ензима неопходних за ћелијски транспорт и унос 5-ФЦ или за његов метаболизам (тј. цитозин пермеаза, уридин монофосфат пирофосфорилаза или цитозин деаминаза );[9,11](ии) резистенција може бити резултат повећане синтезе пиримидина, који се такмиче са флуорованим антиметаболитима 5-ФЦ и на тај начин смањују његову антимикотичку активност.[9]Показало се да је дефектна уридин монофосфат пирофосфорилаза најчешћи тип стечене 5-ФЦ резистенције у ћелијама гљивица.[12]Нормарк & Сцхонебецк су известили да се могу препознати два различита фенотипа 5-ФЦ-отпорних сојева:[10]сојеви фенотипа резистенције класе 1 нису под утицајем 5-ФЦ у високим концентрацијама (ово су потпуно (суштински) резистентни сојеви), док су сојеви класе 2 осетљиви на 5-ФЦ при ниским концентрацијама, али, након дугог излагања 5-ФЦ (чак и при високим концентрацијама) развија се резистенција (за њих се каже да су делимично отпорни или да су стекли резистенцију). Развој резистенције код ових других сојева вероватно је резултат селекције неосетљивих мутаната, што доводи до секундарне резистентне популације.[9] Инциденца резистенције на 5-ФЦ варира између врста.20 До 7–8% интринзично отпорних сојева налази се међу изолатима Ц. албицанс, неспецификоване кандиде и Торулопсис глабрата пре третмана. Код Ц. неоформанс инциденција резистенције је нижа (1–2%), али код Цандида спп. осим Ц. албицанс износи 22%, због преваленције генерално мање осетљивих врста као што су Цандида тропицалис и Цандида крусеи[13]. Тачна инциденца примарне 5-ФЦ отпорности није јасна. Различити истраживачи наводе стопе које се крећу између 8% и 44% за Цандида спп[14]. Могући фактори који доприносе овом широком спектру укључују коришћене методе осетљивости, локалне факторе који укључују употребу антифунгалних агенаса и разлике у преваленцији различитих Цандида спп.[14]. |
| Фармакокинетика и дозирање | 5-ФЦ се апсорбује веома брзо и скоро потпуно: 76–89% је биорасположиво након оралне примене.[16]Код пацијената са нормалном функцијом бубрега, вршне концентрације се постижу у серуму и другим телесним течностима у року од 1-2 х.[15, 16]. 5-ФЦ добро продире у већину телесних места, укључујући цереброспиналну, стакласту и перитонеалну течност, као и у запаљене зглобове, јер је мали и веома растворљив у води и није везан серумским протеинима у великој мери[15-17]. 5-ФЦ се углавном елиминише преко бубрега, а клиренс лека из плазме је уско повезан са клиренсом креатинина[15, 17]. 5-ФЦ се само минимално метаболише у јетри. Бубрежна елиминација је путем гломеруларне филтрације; не долази до тубуларне ресорпције или секреције. Полувреме 5-ФЦ је око 3–4 х код пацијената са нормалном функцијом бубрега, али се може продужити до 85 х код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом.[12, 16, 18]Бубрежна инсуфицијенција мења 5-ФЦ фармакокинетику јер успорава апсорпцију, продужава полуживот у серуму и смањује клиренс[15]. Привидна запремина дистрибуције 5-ФЦ приближна је запремини укупне телесне воде и није промењена бубрежном инсуфицијенцијом. Дозирање се мора прилагодити код пацијената са оштећењем бубрега. Дате су разне препоруке[15-18]. Данесхменд & Варноцк су предложили следеће смернице за примену 5-ФЦ код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 мЛ/мин, треба користити стандардну дозу од 37,5 мг/кг сваких 6 х. Ако је клиренс креатинина између 20 и 40 мЛ/мин, препоручена доза је 37,5 мг/кг сваких 12 х. Код пацијената са клиренсом креатинина од<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Токсичност и нежељени ефекти | 5-Познато је да ФЦ има неке релативно мање нежељене ефекте, као што су мучнина, повраћање и дијареја, а такође има и теже нежељене ефекте, укључујући хепатотоксичност и депресију коштане сржи. Гастроинтестинални нежељени ефекти, најчешћи и најмање штетни нежељени ефекти повезани са 5-ФЦ третманом, укључују мучнину, дијареју и, повремено, повраћање и дифузни бол у стомаку. Јављају се код приближно 6% пацијената лечених 5-ФЦ[18]. Иако ови нежељени ефекти обично нису тешки; пријављена су два случаја улцерозног колитиса и перфорације црева[19]. Хепатотоксичност може да се јави током 5-ФЦ третмана. У већини случајева укључује повећање серумских концентрација трансаминаза и алкалне фосфатазе[20]. Инциденца хепатотоксичности је између 0 и 25%[20]. Најозбиљнија токсичност повезана са 5-ФЦ третманом је депресија коштане сржи. Било је неколико извештаја о озбиљној или по живот опасној леукоцитопенији, тромбоцитопенији и/или панцитопенији[21-23]. Механизам токсичности 5-ФЦ-а још увек није у потпуности схваћен. Вероватно је да су неки нежељени ефекти изазвани 5-ФЦ, на пример хепатотоксичност и депресија коштане сржи, зависни од дозе, иако сви извештаји не подржавају ову теорију. Штавише, претпостављено је да конверзија 5-ФЦ у одређене метаболите, посебно 5-ФУ, може бити један од механизама развоја токсичности повезане са 5-ФЦ. |
| Референце |
Хеиделберг Ц, Цхаудхури НК, Даннеберг П ет ал. Флуорисани пиримидини, нова класа једињења која инхибирају тумор. Натуре 1957; 179(4561): 663–666 Грунберг Е, Титсвортх Е, Беннетт М. Хемотерапеутска активност 5-флуороцитозина. Антимицроб Агентс Цхемотхер 1963; 161:566–568 Тассел Д, Мадофф МА. Лечење Цандида сепсе и Цриптоцоццус менингитиса 5-флуороцитозином. Нови антифунгални агенс. ЈАМА 1968; 206(4): 830–832 Бенсон ЈМ, Нахата МЦ. Клиничка употреба системских антифунгалних средстава. Цлин Пхарм 1988; 7(6): 424–438 Сцхолер, ХЈ (1980). Флуцитозин. У Антифунгал Цхемотхерапи, (Спеллер, ДЦЕ, ур.), стр. 35–106. Вилеи, Цхицхестер. Валдорф АР, Полак А. Механизми деловања 5-флуороцитозина. Антимицроб Агентс Цхемотхер 1983; 23(1):79–85 Диасио РБ, Беннетт ЈЕ, Миерс ЦЕ. Начин деловања 5-флуороцитозина. Биоцхем Пхармацол 1978; 27(5):703–707 Полак, А. и Сцхолер, ХЈ (1975). Начин деловања 5-флуороцитозина и механизми резистенције. Хемотерапија 21, 113–30. Полак, А. (1977). 5-Тренутни статус флуороцитозина са посебним освртом на начин деловања и резистенцију на лекове. Прилози микробиологији и имунологији 4, 158–67. Нормарк, С. & Сцхонебецк, Ј. (1973). Ин витро студије резистенције на 5-флуороцитозин код Цандида албицанс и Торулопсис глабрата. Антимикробни агенси и хемотерапија 2, 114–21. Фасоли, М. и Керриџ, Д. (1988). Изолација и карактеризација мутаната отпорних на флуоропиримидин у две врсте Цандида. Анали Њујоршке академије наука 544, 260–3. Францис, П. & Валсх, ТЈ (1992). Улога флуцитозина у развоју код имунокомпромитованих пацијената: нови увид у безбедност, фармакокинетику и антифунгалну терапију. Клиничке инфективне болести 15, 1003–18. Медофф, Г. & Кобаиасхи, ГС (1980). Стратегије у лечењу системских гљивичних инфекција. Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине 302, 145–55. Армстронг, Д. & Сцхмитт, ХЈ (1990). Старије дроге. У Хемотерапији за гљивичне болести, (Рилеи, ЈФ, ур.), стр. 439–54. Спрингер-Верлаг, Берлин. Данесхменд, ТК & Варноцк, ДВ (1983). Клиничка фармакокинетика системских антифунгалних лекова. Цлиницал Пхармацокинетицс 8, 17–42. Цутлер, РЕ, Блаир, АД и Келли, МР (1978). Кинетика флуцитозина код особа са нормалном и оштећеном функцијом бубрега. Цлиницал Пхармацологи анд Тхерапеутицс 24, 333–42. Блоцк, ЕР, Бенетт, ЈЕ, Ливоти, ЛГ, Клеин, ВЈ, МацГрегор, РР & Хендерсон, Л. (1974). Флуцитозин и амфотерицин Б: ефекти хемодијализе на концентрацију и клиренс у плазми. Студије на човеку. Анали интерне медицине 80, 613–7. Сцхонебецк, Ј., Полак, А., Фернек, М. и Сцхолер, ХЈ (1973). Фармакокинетичке студије оралног антимикотичког средства 5-флуороцитозина код особа са нормалном и оштећеном функцијом бубрега. Хемотерапија 18, 321–36. Бенсон, ЈМ и Нахата, МЦ (1988). Клиничка употреба системских антифунгалних средстава. Клиничка апотека 7, 424–38. Беннет, ЈЕ (1977). Флуцитозин. Анали интерне медицине 86, 319–21. Кауффман, ЦА & Фраме, ПТ (1977). Токсичност коштане сржи повезана са 5-терапијом флуороцитозином. Антимикробни агенси и хемотерапија 11, 244–7. Сцхлегел, РЈ, Берниер, ГМ, Белланти, ЈА, Маибее, ДА, Осборне, ГБ, Стеварт, ЈЛ ет ал. (1970). Тешка кандидијаза повезана са дисплазијом тимуса, недостатком ИгА и антилимфоцитним ефектима у плазми. Педијатрија 45, 926–36. Меиер, Р. & Акелрод, ЈЛ (1974). Фатална апластична анемија која је резултат флуцитозина. Часопис Америчког медицинског удружења 228, 1573. |
| Опис | 5-Флуороцитозин (5-ФЦ), флуорисани аналог пиримидина, је синтетички антимикотички пролек који се конвертује цитозин деаминазом у 5-флуороурацил. 5-Флуороурацил, широко коришћени цитотоксични лек, даље се метаболише у флуороване рибо- и деоксирибонуклеотиде, што доводи до инхибиције ДНК и синтезе протеина, што има вишеструке ефекте укључујући инхибицијуЦандидаврсте иЦ. неоформансинфекције и цитотоксичност према ћелијама рака. У комбинацији са ретровирусним реплицирајућим вектором који носи ген за активирање пролекова цитозин деаминазе, показало се да 5-ФЦ селективно елиминише ЦТ26 и Ту{3}} туморске ћелијеин витро(ИЦ50с=4.2 и 1,5 μМ, респективно) и за значајно побољшање преживљавања и смањење величине тумора (у дози од 500 мг/кг) у два различита модела сингеног глиома мишева. |
| Хемијска својства | Бела кристална чврста материја |
| Изворник | Анцобон, Роцхе, САД, 1972 |
| Користи | 5-ФЦ је токсични антифунгални/антимикробни агенс |
| Користи | 5-Флуороцитозин делује као антидијабетички, антифунгални и антимикробни агенс. Користан је за лечење озбиљних инфекција које настају услед осетљивих сојева Цандида или Цриптоцоццус неоформанс и хромомикозе. Даље, користи се у студијама о биосинтези ТМП. |
| Дефиниција | ЦхЕБИ: Флуцитозин је органофлуоро једињење које је цитозин које је на позицији 5 замењено флуором. Пролек за антифунгални 5-флуороурацил, користи се за лечење системских гљивичних инфекција. Има улогу пролека. То је органофлуоро једињење, пиримидон, аминопиримидин, нуклеозидни аналог и пиримидински антифунгални лек. Функционално је повезан са цитозином. |
| Индикације | Флуцитозин (Анцобон) је синтетички, флуоровани пиримидин који је структурно повезан са флуороурацилом (ФУ) и флоксуридином. Може бити фунгистатичан и фунгицидан. Иако се чешће користи у лечењу системских инфекција изазваних Цандидом и Цриптоцоццусом, дерматолошке индикације могу укључивати инфекције узроковане хромомикозом, споротрихозом, Цладоспориумом и Споротхрик врстама. Генерално је неефикасан против врста Аспергиллус. |
| Производни процес | Препарат 5-флуороурацила је дат у одељку „Флуороурацил“. Као што је описано у УС патенту 3,040,026, 5-флуороурацил се затим подвргава следећим корацима да би се добио флуцитозин. Корак 1: 2,4-Дихлоро-5-Флуоропиримидин - Мешавина 104 грама (0,8 мол) 5-флуороурацила, 1,472 грама (9,6 мола) фосфорног оксихлорида и 166 грама (1,37 мола) диметиланилина је мешано под рефлуксом 2 сата. После хлађења на собну температуру, фосфор оксихлорид је уклоњен дестилацијом на 18 до 22 мм и 22 до 37 степени. Остатак је затим сипан у снажно мешану мешавину од 500 мл етра и 500 грама леда. После одвајања етарског слоја, водени слој је екстрахован са 500 мл, затим са 200 мл етра. Комбиноване етарске фракције су осушене преко натријум сулфата, филтриране, а етар је уклоњен вакуум дестилацијом на 10 до 22 степена. Остатак, жута чврста супстанца која се топи на 37 до 38 степени, тежи 120 грама што одговара приносу од 90%. Вакум дестилација 115 грама овог материјала на 74 до 80 степени (16 мм) дала је 108 грама беле чврсте материје која се топила на 38 до 39 степени што одговара приносу од 84,5%. Корак 2: 2-Хлор-4-Амино-5-Флуоропиримидин – У раствор од 10.0 грама (0.{{27} }6 мол) 2,4-дихлоро-5-флуоропиримидина у 100 мл етанола, полако је додато 25 мл концентрованог воденог раствора амонијака. Добија се благо опалесцентно решење. Температура је постепено порасла на 35 степени. Раствор је затим охлађен у леду до 18 степени и након тога остао испод 30 степени. После три сата, Волхардова титрација је показала да је 0,0545 мола хлора присутно у јонском облику. Чување у фрижидеру преко ноћи резултирало је кристализацијом амонијум хлорида. Бели муљ, настао упаравањем реакционе смеше на 40 степени, је размућен са 75 мл воде, филтриран и испран без хлорида. После сушења у вакууму, производ се растопио на 196,5 степени до 197,5 степени, принос од 6,44 грама. Испаравањем матичних течности добијен је други усев од 0,38 грама, чиме је укупан принос повећан на 6,82 грама (79,3%). Корак 3: 5-Флуороцитозин – каша од 34.0 грама (0.231 мол) 2-хлоро-4- амино-5-флуоропиримидина у 231 мл концентроване хлороводоничне киселине загрева се у воденом купатилу на 93 до 95 степени 125 минута. Реакција је праћена ултраљубичастом спектрофотометријом користећи апсорпцију на 245, 285 и 300 мµ као водич. Апсорпција на 300 мµ је порасла до максимума након 120 минута, а затим је благо опала. Бистри раствор је охлађен на 25 степени у леденом купатилу, затим упарен до сува под вакуумом на 40 степени. После три пута размућења водом и поновног испаравања, остатак је растворен у 100 милилитара воде. Овом раствору, охлађеном на леду, додато је кап по кап 29 мл концентрованог амонијака. Добијени преципитат је филтриран, испран од хлорида водом, затим алкохолом и етром. Након сушења у вакууму на 65 степени, производ је тежио 22,3 грама. Додатних 6,35 грама добијено је испаравањем матичне течности, чиме је добијено укупно 28,65 грама (96,0%). |
| Марка | Анцобон (Валеант). |
| Терапеутска функција | Антифунгал |
| Антимикробна активност | Спектар активности је ограничен на Цандида спп., Цриптоцоццус спп. и неке гљиве које изазивају хромобластомикозу. |
| Стечени отпор | Око 2-3 Цандида спп. изолати (више у неким центрима) су отпорни пре почетка лечења, а резистенција се може развити током лечења. Чини се да је најчешћи узрок резистенције губитак ензима уридин монофосфат пирофосфорилазе. |
| Фармацеутске апликације | Синтетички флуоровани пиримидин доступан за интравенску инфузију или оралну примену. |
| Биохемијска/физиолошка дејства | Аналог нуклеозида који има антифунгалне активности. 5-ФЦ деаминује цитозин деаминаза у производ 5-флуороурацил, што доводи до погрешног кодирања РНК. 5-Флуороцитозин инхибира синтезу ДНК и РНК и омета синтезу рибозомалних протеина. |
| Механизам дејства | Флуцитозин (5-флуцитозин, 5-ФЦ; Анцобан) је флуоровани пиримидински аналог цитозина који је првобитно синтетизован за могућу употребу као антинеопластични агенс. Индикован је само за лечење озбиљних системских инфекција изазваних осетљивим сојевима Цандида и Цриптоцоццус спп. Механизам деловања 5-флуороцитозина (5-ФЦ) је детаљно проучаван. Лек улази у гљивичне ћелије активним транспортом на АТПазе које нормално транспортују пиримидине. Једном у ћелији, 5-флуороцитозин се деаминира у реакцији коју катализује цитозин деаминаза да би се добио 5-флуороурацил (5-ФУ). 5-Флуороурацил је активни метаболит лека.5-Флуороурацил улази у путеве синтезе рибонуклеотида и деоксирибонуклеотида. Флуорорибонуклеотидетрифосфати су уграђени у РНК, узрокујући неисправну синтезу РНК. Овај пут изазива смрт ћелије. У серији деоксирибонуклеотида, 5-флуородеоксиуридинмонофосфат (Ф-дУМП) се везује за 5,10-метилентетрахидрофоличну киселину, прекидајући супстрат од једног угљеника који храни синтезу тимидилата. Дакле, синтеза ДНК је блокирана. |
| Пхармацологи | 5-ФЦ се добро апсорбује орално, са више од 90% биорасположивости. Полувреме елиминације у серуму је 3 до 5 сати, а нивои у серуму достижу врхунац 4 до 6 сати након једне дозе. Лек је широко распрострањен у телесним течностима, са нивоом цереброспиналне течности од 60 до 80% нивоа у серуму. Лек такође добро продире у урину, очне водице и бронхијалне секреције. Минимално везивање серумских протеина омогућава да се више од 90% сваке дозе излучи урином; потребно је значајно смањење дозе у присуству оштећења бубрега. 5-ФЦ се може уклонити и хемодијализом и перитонеалном дијализом. 5-ФК конверзија у токсичне метаболите може да се деси у ћелијама сисара у ограниченој мери, што објашњава 5-ФЦ токсичност. |
| Фармакокинетика | Орална апсорпција: Потпуна Cмак25 мг/кг 6- на сат орално: 70–80 мг/Л после 1–2 х Полуживот у плазми: 3-6 х Запремина дистрибуције: 0.7–1 Л/кг Везивање за протеине плазме ц. 12% Апсорпција је спорија код особа са оштећеном функцијом бубрега, али су вршне концентрације веће. Нивои у ЦСФ су око 75% истовремене концентрације у серуму. Више од 90% дозе флуцитозина се излучује урином у непромењеном облику. Полувреме елиминације у серуму је много дуже код бубрежне инсуфицијенције, што захтева модификацију режима дозирања: за пацијенте са клиренсом креатинина испод 40 мЛ/мин интервал дозирања треба удвостручити на 12 х; код тешке бубрежне инсуфицијенције, интервал дозирања треба додатно повећати на једном дневно или мање, на основу честих мерења концентрације лека у серуму. |
| Цлиницал Усе | Флуцитозин има значајну антифунгалну активност против Ц. албицанс, других Цандида спп., Ц. неоформанс и гљивичних организама одговорних за хромомикозу. Не сматра се леком избора за ове гљивичне инфекције, 5-ФЦ остаје користан као део комбиноване терапије за системску кандидијазу и криптококни менингитис и као алтернативни лек за хромомикозу. Када се користи као монотерапија, честа је резистенција и клинички неуспех. Потенцијални механизми резистенције на лекове укључују смањену пермеабилност ћелијске мембране гљивица и смањене нивое гљивичне цитозин деаминазе. Комбинована терапија са амфотерицином Б и флуцитозином у лечењу криптококног менингитиса и дубоко усађених Цандида инфекција, као што су септички артритис и менингитис, дозвољава смањено дозирање амфотерицина Б и спречава појаву 5-ФЦ резистенције. Када се користе веће дозе амфотерицина Б, комбинована терапија са 5-ФЦ не даје додатну клиничку корист осим у лечењу Цандида ендофталмитиса, где пенетрација у ткиво остаје проблематична. |
| Цлиницал Усе | Кандидоза (у комбинацији са амфотерицином Б или флуконазолом) Криптококоза (у комбинацији са амфотерицином Б или флуконазолом) Праћење концентрације флуцитозина је пожељно код свих пацијената, а обавезно код оних са оштећењем бубрега. |
| Последице | Мучнина, повраћање, бол у стомаку и дијареја су чести. Озбиљни нежељени ефекти укључују мијелосупресију и хепатичку токсичност; чешће се јављају када концентрације у серуму пређу 100 мг/Л. Нефротоксични ефекти амфотерицина Б могу довести до повишених концентрација флуцитозина у крви, а нивое последњег лека треба пратити када се ова једињења дају заједно. Када се 5-ФЦ преписује сам пацијентима са нормалном функцијом бубрега, може доћи до осипа на кожи, епигастричног дистреса, дијареје и повећања ензима јетре. |
| Синтеза | Флуцитозин, 5-флуороцитозин (35.4.4), се синтетише из флуороурацила (30.1.3.3). Флуороурацил реагује са фосфорним оксихлоридом у диметиланилину да би се добио 2,4-дихлоро-5-флуоропиримидин (35.4.2), који реагује са амонијаком да би се добио производ замењен хлором на четвртој позицији пиримидинског прстена —4-амино- 2-хлоро-5-флуоропиримидин (35.4.3). Хидролиза хлоровинилног фрагмента овог једињења у раствору хлороводоничне киселине даје жељени флуцитозин. Алтернативни начин синтезе састоји се од прављења флуцитозина од прекурсора флуороурацила—5-флуоро-2-метилтиоурацила (30.1.3.2) коришћењем донекле аналогне шеме. Третирање 5-флуоро-2-метилтиоурацила (30.1.3.2) са фосфор пентахлоридом даје 4-хлоро-5-флуоро-2-метилтиопиримидин (35.4.5), који након реаговања са амонијумом се трансформише у 4-амино-5-флуоро-2-метилтиопиримидин (35.4.6). Хидролиза метилтиовинилног фрагмента коришћењем концентроване бромоводоничне киселине даје жељени флуцитозин.  |
| Интеракције са лековима | Потенцијално опасне интеракције са другим лековима Цитарабин: концентрација флуцитозина је могуће смањена. |
| Метаболизам | Флуцитозин сам по себи није цитотоксичан, већ је пролек који преузимају гљиве и метаболише га у 5-флуороурацил (5-ФУ) гљивичном цитидин деаминазом. Затим се 5-ФУ претвара у 5-флуородеоксиуридин, који као инхибитор тимидилат синтазе омета и биосинтезу протеина и РНК. 5-Флуороурацил је цитотоксичан и користи се у хемотерапији рака. Људске ћелије не садрже цитозин деаминазу и стога не претварају флуцитозин у 5-ФУ. Међутим, нека цревна флора претвара лек у 5-ФУ, тако да је токсичност за људе резултат овог метаболизма. |
| Производи и сировине за припрему флуороцитозина |
| Сировине | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Фосфор оксихлорид |
| Производи за припрему | 2',3'-Ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фулуро-Д-цитидин |
Popularne oznake: флуороцитозин, произвођачи флуороцитозина у Кини, добављачи, фабрика
Par: Дифенил сулфон
Sledeći: Метансулфонски анхидрид
Можда ти се такође свиђа
Pošalji upit
